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Wnt-Signalwege – Schlüssel der Zellkommunikation bei Tier & Mensch

Zellen in einem Organismus kommunizieren ständig miteinander, um diesen zu bilden, in seiner Funktion aufrecht zu erhalten und um auf äußere Signale zu reagieren. Die Kommunikation zwischen den Zellen findet dabei auf molekularer Ebene statt, wobei die Zellen ständig Botenstoffe miteinander austauschen. Eine tragende Rolle in der Zellkommunikation von Zellen bei Tieren spielen dabei Proteine, die die Zellteilung und Zelldifferenzierung steuern können und über z.T. große Distanzen im Organismus weitergegeben werden. Solche Proteine wirken wie Wachstumsfaktoren und können in sogenannten Signalzentren abgegeben werden.

 
Eine zentrale Rolle spielen die Wnt-Proteine.  Sie wirken in der Zellkommunikation als „Liganden“,  die an Rezeptoren an der Zelloberfläche (Zellmembran) binden. Die Rezeptoren übertragen dieses Signal auf die Innenseite der Membran wo ein weiterer Protein-Komplex das Signal aufnimmt und dann über eine signalverstärkende oder -modifizierende Kaskade aus spezifischen Proteinen an andere Zielproteine in der Zelle weitergibt. Diese Zielproteine können die Funktionalität der Zellen beeinflussen (Adhäsion, Form, Motilität) oder in Wechselwirkung mit weiteren Proteinen im Zellkern zu einem gezielten An- und Abschalten von Genen führen.

Die verschiedenen Wnt-Signalwege spielen eine fundamentale Rolle in der Embryonalentwirkung, im regulierten Wachstum, bei der Homöostase von Stammzellen und in der Zelldifferenzierung. Sie sorgen unter anderem dafür, dass ein Embryo sich zu einem intakten Organismus entwickeln kann. Störungen im Wnt-Signalweg auf allen Ebenen der Signalverarbeitung und Weitergabe sind entscheidend an der Entstehung von Krankheiten und Krebserkrankungen beteiligt.

Im Sonderforschungsbereich 1324, der durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert wird, arbeiten wir als interdisziplinärer Verbund von Wissenschaftlern und Wissenschaftlerinnen daran, die Mechanismen und Funktionen des Wnt-Signalwegs zu untersuchen. Dabei möchten wir herausfinden, wie Zellen durch effiziente Kommunikation die Entwicklung von Organismen  sichern, um dadurch auch ihre Rolle in Krankheiten beim Menschen zu verstehen.

Bedeutung des Wnt-Signalwegs zur Erforschung von Krankheiten

Zwischenzelluläre Kommunikation sorgt dafür, dass sich Zellen differenzieren und Gewebe regenerieren können. Problematisch wird es für den Körper dann, wenn diese Kommunikation nicht wie vorgesehen funktioniert: Eine gestörte Signalweitergabe zwischen Zellen kann zu Entwicklungsstörungen, Stoffwechselerkrankungen oder Tumorbildungen führen. Am Beispiel des menschlichen Darms lässt sich die Bedeutung der gezielten Feinabstimmung des Wnt-Signalwegs erkennen. Die Darmschleimhaut durchläuft einen Zyklus der ständigen Regeneration, wobei die Zellen der Darmschleimhaut fortwährend absterben und erneuert werden müssen. Eine wichtige Rolle für diese Prozesse spielt dabei der Wnt-Signalweg. Im Gegensatz dazu kann es zu einer Überaktivierung des Wnt-Signalwegs kommen, sobald genetische Veränderungen von Komponenten des Wnt-Signalwegs auftreten. Dies hat zur Folge, dass Zellen sich ungehindert vermehren und somit zur Krebsentstehung führen können. Die ausgewogene Balance von Signalen ist demnach entscheidend für den Organismus.

Im Sonderforschungsbereich 1324 haben wir uns das Ziel gesetzt, ein tieferes Verständnis dafür zu entwickeln, wie Wnt-Signalwege in einem gesunden Organismus funktionieren und ab wann eine gestörte Signalweitergabe zu Komplikationen führt. Besonders interessieren wir uns für die Rolle von Wnt Signalwegen während der Embryonalentwicklung, Krebsentstehung und ihre Funktionen in Stammzellen. Damit legt unser Sonderforschungsbereich den Grundstein für biomedizinischen Fortschritt.

Ziele des Sonderforschungsbereiches 1324

In der Region um Heidelberg sind wir in der einmaligen Lage, dass viele Arbeitsgruppen am Wnt-Signalweg forschen. In unserem interdisziplinären Verbund arbeiten Forscherinnen und Forscher auf den Gebieten der der Zellbiologie, Strukturbiologie und Molekularbiologie, aber auch Physik, Mathematik und Medizin zusammen, um grundlegende Funktionen und Mechanismen des Wnt-Signalwegs zu verstehen.

Der Sonderforschungsbereich 1324 hat es sich in der ersten Förderperiode zum Ziel gesetzt, den Wnt-Signalweg auf molekularer Ebene zu untersuchen. Dafür erforschten die beteiligten Arbeitsgruppen Modellorganismen wie Hydra, Fruchtfliege, Fisch, Frosch, Maus, aber auch in humanen Zellen und Geweben. Während wir in der ersten Förderperiode vor allem erforschten, wie Wnt-Signalwege abhängig von ihrer Umgebung funktionieren, legen wir in der zweiten Förderperiode den Schwerpunkt auf die Untersuchung der räumlichen und zeitlichen Kontrolle der Signalwege und ihrer zellulären Dynamik. Der SFB 1324 arbeitet insbesondere an Fragen zu der Sekretion von Wnt-Proteinen und deren Interaktion mit Rezeptoren. Weiterhin untersuchen wir wie der Wnt-Signalweg nachgeschaltete Signalwege beeinflusst, wie dynamisch der Wnt-Signalweg in Zellen agiert und welche Konsequenzen das für den Organismus hat.

Im Sonderforschungsbereich arbeiten Wissenschaftler und Wissenschaftlerinnen der Universität Heidelberg mit ihren medizinischen Fakultäten in Heidelberg und Mannheim, dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ), dem Europäischen Laboratorium für Molekularbiologie (EMBL), dem Karlsruher Institut für Technologie (KIT) und der Universität Göttingen eng zusammen.